【美国进口清关】FDA 医疗器械：上市前批准申请 PMA

FDA 监管医疗器械的权限源自 1976 年《联邦食品、药品和化妆品法案》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）（FD&C 法案）的《医疗器械修正案》（Medical Device Amendments）。上市前批准 PMA（Premarket approval）是确保 III 类医疗器械（Class III）安全性和有效性的法定科学审查程序，这是美国食品药品监管管理局 FDA 要求最严格的医疗器械上市申请类型（Type of device marketing application），其审查标准依赖于对医疗器械安全性和有效性的独立论证。PMA 申请（PMA application）的内容在《联邦法规汇编》第 21 编（CFR，814.20）中有详细描述。与上市前通知（Premarket notification）510(k) 不同，鉴于 III 类医疗器械的风险水平（Level of risk），PMA 批准（PMA approval）必须基于 FDA 的认定，即 PMA 申请中包含充分有效的科学证据，能够合理保证该医疗器械在其预期用途内的安全性和有效性。

PMA 概述

1976 年《联邦食品、药品和化妆品法案》的《医疗器械修正案》（Medical Device Amendments of 1976 to the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）确立了医疗器械的三个监管类别。这三类医疗器械的划分依据是确保各类器械安全有效所需的监管程度（Degree of control necessary）。其中，III 类医疗器械（Class III）受到的监管最为严格。该修正案将 III 类医疗器械（Class III）定义为：支持或维持人类生命，或在预防人体健康损害方面具有重要作用，或存在潜在的、不合理的疾病或伤害风险的医疗器械。

“Supports or sustains human life or is of substantial importance in preventing impairment of human health or presents a potential, unreasonable risk of illness or injury.”

由于缺乏足够的 III 类器械信息，性能标准（Performance standards）（Class II）或一般管制要求（General controls）（Class I）无法合理保证该器械在其预期用途内的安全性和有效性，因此，根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 515 条（Section 515 of the FD&C Act）的规定，所有归入 III 类的器械均受上市前批准 PMA 要求（Premarket approval requirements）的约束，需提交上市前批准 PMA（Premarket approval）申请以获得 FDA 的上市许可（Marketing approval）。

医疗器械上市前批准（Premarket approval）的法规（Regulation）载于《联邦法规汇编》CFR 第 21 编第 814 部分（Title 21 Code of Federal Regulations Part 814）"医疗器械上市前批准"（Premarket approval of medical devices）。获得批准（Approved）的 PMA 申请（Premarket approval application），与获得批准的新药申请 NDA（New drug application）类似，实际上是 FDA 授予申请方（Applicant）销售特定医疗器械的专属销售许可（Private license），即 PMA 批准不是行业通用标准，不具有普遍效力，别人不能用你的 PMA，同类产品必须自己再做 PMA，PMA 批准仅授权特定申请方对特定医疗器械在批准条件下上市销售。未能满足 PMA 要求（PMA requirements）的 III 类医疗器械（Class III device），根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 501(f) 条（Section 501(f) of the FD&C Act）规定，将被视为掺假医疗器械（Adulterated），不得上市销售。

PMA 要求适用医疗器械

上市前批准 PMA 要求（PMA requirements）适用于 III 类（Class III）修正案前医疗器械（Preamendment devices）、转类医疗器械（Transitional devices）和修正案后医疗器械（Postamendment devices）。

修正案前医疗器械（Preamendment devices）

修正案前医疗器械（Preamendments device）是指在 1976 年 5 月 28 日（医疗器械修正案签署生效之日）之前已上市（Commercial distribution）的医疗器械。医疗器械修正案（Medical Device Amendments）生效后，医疗器械的分类由 FDA 医疗器械分类板块（FDA classification panels）确定。最终，所有 III 类医疗器械（Class III devices）都需要获得上市前批准 PMA。

然而，修正案前 III 类医疗器械仅在 FDA 发布要求提交 PMA 申报（PMA submissions）的法规（Regulation）后才需要 PMA，III 类修正案前医疗器械的制造商无需在最终分类法规（Final classification regulation）颁布后 30 个月内或在要求提交 PMA 的最终法规（Final regulation）发布后 90 天内（以较晚者为准）提交 PMA。

修正案前医疗器械必须在法规公布的生效日期前提交 PMA 以维护上市销售资格。FDA 可能会允许在最终法规颁布后超过 90 天的时间提交 PMA 申请。

联邦法规汇编 CFR 将规定 PMA 的提交日期。在 PMA 生效日期之前，相关医疗器械必须在上市销售前获得上市前通知 510(k)（Premarket Notification 510(k)）的 FDA 许可（Cleared）。需要提交 510(k) 的修正案前 III 类医疗器械在 CFR 中被标识为 III 类，并附注说明：“需提交上市前批准 PMA（Premarket approval）申请或产品开发协议 PDP（Product development protocol）。尚未确定上市前批准要求的生效日期。”

修正案后医疗器械（Postamendment Devices）

修正案后医疗器械（Postamendments device）是指在 1976 年 5 月 28 日或之后首次投入商业分销（上市）的医疗器械。经 FDA 认定与修正案前 III 类医疗器械实质等同（Substantially equivalent）的修正案后医疗器械，须遵守与修正案前医疗器械相同的监管要求。FDA 根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 510(k) 条（Section 510(k)）审查申请方提交的上市前通知（Premarket notification）后，作出实质等同性判定。

经 FDA 认定与修正案前医疗器械或修正案后归类为 I 类或 II 类医疗器械不实质等同的修正案后医疗器械，属于“新型”（New）医疗器械，自动归类为 III 类医疗器械（Class III）。此类医疗器械上市前必须获得 FDA 对上市前批准申请（Premarket approval application）的批准（Approved），或重新分类为 I 类（General controls）或 II 类（Standards）。

根据法规，III 类转类医疗器械（Class III transitional devices）和“新型”（New）医疗器械自动归类为 III 类，在上市（Commercially distributed）前需获得 FDA 的上市前批准（Premarket approval）。申请方（Applicants）可以提交上市前批准 PMA 或产品开发协议 PDP（Product Development Protocol），亦可向 FDA 申请将医疗器械重新归类为 I 类（Class ）或 II 类（Class II）。

1997 年《FDA 现代化法案》（FDA Modernization Act）新增的第 515(d)(6) 条（Section 515 (d)(6)）规定，所有影响器械安全性和有效性的变更均需提交 PMA 补充申请（PMA supplements），但涉及生产工艺（Manufacturing procedures）或制造方法（Method of manufacture）的变更除外。

转类医疗器械（Transitional Devices）

转类医疗器械是指在 1976 年 5 月 28 日之前由 FDA 作为新药（New drugs）监管的医疗器械，即原本作为药品监管、后依法转为按医疗器械监管的产品。任何通过新药申请 NDA（New Drug Application）获得批准（Approved）的 III 类医疗器械（Class III device），现均受上市前批准 PMA 法规（PMA regulations）的约束。这些医疗器械的批准编号（Approval numbers）以字母 N 开头。这些医疗器械在 CFR 中被归类为 III 类医疗器械，并规定自 1976 年 5 月 28 日起，必须根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 515 条 PMA 获得批准（Approval），方可进行商业分销（Commercially distributed）。例如，人工晶状体（Intraocular lenses）（参见 21 CFR 886.3600）就属于此类医疗器械。需注意的是，部分转类医疗器械后来已被降级（Downclassified）为 II 类医疗器械（Class II）。

PMA 审查流程

FDA 上市前批准 PMA（Premarket approval）申请的审查（Review）是一个四步审查流程，包括：

1，由 FDA 工作人员进行行政审查（Administrative）和有限的科学审查，以确定申请的完整性（技术完整性受理审查和法律意义上的正式受理审查）（Acceptance and filing reviews）；
2，由相关 FDA 人员进行深入的科学性、法规性及质量体系审查（实质性审查）（Substantive review）；
3，由相应咨询委员会（Advisory committee）并提出建议（专家小组审查）（Panel review）；
4，FDA 最终审议、文件记录和 FDA 决定通知。

自 PMA 申请提交之日起 180 天内（§814.40），FDA 将完成对该 PMA 申请和咨询委员会报告及建议的审查，并签发（Issue）以下文件之一：

• 根据 §814.44(d) 签发的批准令（Approval orde）；
• 根据 §814.44(e) 签发的可批准函（Approvable letter）；
• 根据 §814.44(f) 签发的不可批准函（Nnot approvable letter）；或
• 根据 §814.45 签发的拒绝批准令（Order denying approval）。
  
  

具体来说，当 FDA 收到 PMA 申请（PMA application）并通过电子副本 e-copy 和用户费用审核，就会启动审查流程。首要步骤之一便是组建一个由不同专业领域专家组成的跨学科团队来审查该申请，该团队将对 PMA 申请进行科学性、法规合规性及质量体系的综合评估。一个典型的 PMA 审查团队通常由 10 至 15 名成员组成，在审查过程中的任何阶段，若需补充专业意见，FDA 将适时增聘专家进行咨询。

FDA 首先进行技术完整性的受理审查（Acceptance review），技术完整性的受理审查（前置技术门槛）是一项行政性审查（Administrative review），旨在评估 PMA 申请的完整性，即是否包含了所有必要要素（Required elements）（有没有按要求交齐材料）？如果缺少任何必要要素，则需提供合理说明。FDA 将在收到 PMA 申请后的 15 个日历日内，通过电子邮件通知申请人是否受理该申请。如果申请未被接受，通知中将包含一份摘要，列明所有缺失的要素。

接着 FDA 会进行法律意义上的正式受理审查（Filing review）（法律受理门槛）。Filing review 是一项初步判定（Threshold determination），旨在确认申请材料是否足够完整，可以开始深入审查（In-depth review）。相关数据是否与方案、最终器械设计和拟定适应症（Proposed indication）相符？

FDA 将在收到 PMA 申请后的 45 个日历日内，向申请方发送是否受理该申请（File or not to file the application）的决定通知。

如果 PMA 申请获得受理（PMA is filed），申请人将收到一封包含受理决定（Filing decision）的电子邮件通知。

如果 PMA 申请未获受理（PMA is not filed），申请人将收到一封注明日期并由 FDA 签署的电子邮件，其中载明未受理 PMA 申请（Not filing the PMA）的理由说明或摘要。

PMA 申请正式受理后（Once the PMA is filed），FDA 审查团队（FDA Review Team）将开始对该 PMA 申请进行实质性审查（Substantive review）。这包括深入的科学审查、法规合规性审查和质量体系审查。审查期间，FDA 可能会与申请方沟通，以解决审查过程中发现的、可在合理期限内解决的缺陷问题（Deficiencies）。

FDA 将在第 90 天前提供一次重要的互动（Major interaction），包括反馈意见（Feedback），此即实质性审查沟通（Substantive interaction）。该互动（Interaction）包含两种选择：其一，继续通过互动方式解决所有未决缺陷（Outstanding deficiencies）；通过互动方式推进可使申请继续接受审查。第二种选择是发出重大缺陷通知函（Major deficiency letter），明确指出缺陷问题。此举将使申请进入暂停状态（Places the application on hold），直至 FDA 收到针对所有重大缺陷（Major deficiencies）的完整答复。

申请方可以在其原始 PMA 申请的封面信中（Cover letter）或在第 70 天之前提交的 Q-Submission 请求中申请在第 100 天召开会议，以讨论审查进展并澄清任何缺陷问题。接下来，FDA 可能会向医疗器械咨询委员会（也称为专家小组会议）（Panel Meeting）征询意见，该委员会成员包括来自临床实践、统计学、行业、患者代表等领域的专家，并可根据需要增补其他专业人士。

FDA 完成审查后，将做出 MDUFA 决定。如果 FDA 征询了咨询委员会的意见，则应在第 320 天之前作出 MDUFA 决定。如果 FDA 未征询咨询委员会的意见，则应在第 180 天之前作出 MDUFA 决定。可能的 MDUFA 决定包括：批准（Approvable）、待补缺陷后批准（Approvable Pending Deficiencies）、待GMP规范后批准（Approvable Pending GMPs）和不予批准（Not Approvable）。

如果 FDA 签发批准令（Approval Order），该医疗器械即可合法上市销售（Legally marketed）。批准令会列明获准的适应症（Indication）和所有批准条件。这是该医疗器械合法上市销售的唯一途径。

以上便是关于什么是 FDA 医疗器械上市前批准申请 PMA，PMA 要求适用的医疗器械以及 PMA 审查流程的介绍。