【美国进口清关】FDA 监管产品：医疗器械上市流程

FDA 的医疗器械与放射健康中心 CDRH（Center for Devices and Radiological Health）负责监管医疗器械项目（Overseeing the medical device program）。

医疗器械上市流程概述

在美国销售的医疗器械（Medical devices）受《联邦食品、药品和化妆品法案》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）（FD&C Act）以及《联邦法规汇编》第 21 编（21 CFR）第 1-58 部分和第 800-1299 部分（Title 21- Code of Federal Regulations Parts 1-58, 800-1299）的法规的监管约束。监管控制要求（Regulatory controls）和上市途径（Marketing pathways）基于医疗器械的风险，并根据其安全性和有效性的合理保证而制定。医疗器械上市途径（Marketing pathways）包括：上市前通知（Premarket Notification）510(k)、De Novo 新分类申请（De Novo Classification Request）、豁免（Exempt）、上市前批准（Premarket Approval）PMA)、产品开发协议 PDP（Product Development Protocol）、人道主义医疗器械豁免 HDE（Humanitarian Use Exemption）和生物制品许可申请 BLA（Biologics License Application）。

上市前要求（Premarket Requirements）

将一款医疗器械推向美国市场上市销售的流程可分为四个步骤：

• 第一步：对你的医疗器械进行分类并了解适用的监管要求（Regulatory controls）
• 第二步：选择并准备正确的上市前申报（Premarket submission）
• 第三步：向 FDA 提交上市前申报，并在审查过程中与 FDA 工作人员进行沟通
• 第四步：遵守适用的监管要求，包括机构注册和器械列名（Establishment registration and device listing）
  
  

第一步：对你的医疗器械进行分类并了解适用的监管要求

在美国上市销售医疗器械的第一步是确定美国食品药品监督管理局 FDA 对你的医疗器械的分类。医疗器械（Medical device）的定义参见《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C）（Federal Food, Drug and Cosmetic Act）第 201(h) 条（Section 201(h)）。

如果你的医疗器械也是发射辐射的电子产品（Radiation-emitting electronic product），则还应符合《联邦法规汇编》第 21 编第 1000-1050 部分（21 CFR parts 1000-1050）的适用法规的规定。

请注意：

1，如果你的产品是组合产品（Combination product）（即医疗器械与其他受 FDA 监管的产品的组合，例如药物、生物制品等），你应该通过电子邮件联系 FDA 的组合产品办公室 OCP（FDA’s Office of Combination Product），邮箱地址为：combination@fda.gov。根据你产品的主要作用机制（Primary mode of action），OCP 会告知你需要联系哪个 FDA 中心（FDA Center）以将你产品推向市场（Market your product）。

2，即使你的医疗器械不需要上市前申报（Premarket submission），你仍然必须确定你的器械的正确分类，以了解并遵守适用的监管控制要求（Regulatory controls）。

第二步：选择并准备正确的上市前申报

你应根据特定产品的分类要求，选择并准备相应的上市前申报（Premarket submission）。对于大多数医疗器械，适用的上市前申报类型（Submission type）已在产品分类中明确标注，相关信息可通过公开的产品分类数据库（Product Classification database）获取。需要注意的是，某些类型的医疗器械不需要进行上市前申报（Premarket submission）。如果你确定你的医疗器械无需进行上市前申报，则可以跳过第二步和第三步，直接执行第四步。最常见的上市前申报类型（Types of premarket submissions）包括：

• 上市前通知（Premarket Notification）510(k)
• 上市前批准 PMA（Premarket Approval）
• De Novo 新分类申请（De Novo Classification Request）
• 人道主义医疗器械豁免 HDE（Humanitarian Device Exemption）
  
  

上市前通知（Premarket Notification）510(k)

部分 I 类医疗器械（Class I）和大多数 II 类医疗器械（Class II）需要提交 510(k)。在 510(k) 申报中，申报方（Sponsor）必须证明新型医疗器械（New device）在预期用途（Intended use）、技术特性（Technological characteristics）和性能测试（Performance testing）方面与对比器械（Predicate device）“实质等同” SE（Substantially equivalent）。

某些 I 类医疗器械（Class I）和 II 类医疗器械（Class II），如果未超出 21 CFR xxx.9 中规定的豁免限制（其中 xxx 指 21CFR 862-892），则可免于 510(k) 通知要求（510(k) notification requirement）。例如，根据 21CFR 880.5075 分类的弹性绷带（Elastic bandage），只要未超出 21 CFR 880.9 中规定的豁免限制，即可豁免于上市前通知（Premarket notification）。

上市前批准 PMA（Premarket Approval）

III 类医疗器械（Class III）需要提交 PMA。PMA 是 FDA 最严格的上市前申报类型（Type of premarket submission）。在 FDA 批准 PMA 之前，申报方（Sponsor）必须提供有效的科学证据，证明该医疗器械的预期用途的安全性和有效性具有合理的保证。

De Novo 新分类申请（De Novo Classification Request）

De Novo 分类流程（Process）提供了一种对新型医疗器械（Novel medical devices）进行分类的途径，对于这些医疗器械，仅通过一般管制要求（General controls），或一般管制要求与特殊管制要求（General and special controls）相结合，即可合理保证医疗器械在其预期用途内的安全性和有效性，但目前尚无已获准合法上市的对比器械（Predicate device）。

人道主义医疗器械豁免 HDE（Humanitarian Device Exemption）

人道主义医疗器械豁免 HDE 为旨在惠及罕见病患者的 III 类医疗器械（Class III devices）提供了一条监管途径（Regulatory pathway）。要使医疗器械符合 HDE 的资格，申报方（Sponsor）必须首先获得人道主义用途医疗器械 HUD（Humanitarian Use Device）的认定，该认定需向 FDA 孤儿产品开发办公室 OOPD（Office of Orphan Products Development）提交申请方可授予。

准备上市前申报时需要考虑的信息

设计控制（Design Controls）：II 类和 III 类医疗器械的设计必须符合质量体系法规（Quality System Regulation）（21 CFR 820.30）中的设计控制要求。大多数 I 类医疗器械不受设计控制要求的约束。

非临床试验（Nonclinical Testing）：医疗器械上市所需的信息类型和检测要求取决于多种因素，包括医疗器械分类（Device classification）、工作原理（Principles of operation）、技术特性（Technological characteristics）和标签说明（Labeling）。为支持医疗器械上市前申报（Premarket submission），即上市前批准 PMA（Premarket approval）申请、人道主义医疗器械豁免 HDE（Humanitarian device exemption）申请、上市前通知（Premarket notification）510(k) 申报、研究用医疗器械豁免 IDE（Investigational device exemption）申请以及 De Novo 新分类申请（De Novo requests），而进行的非临床试验应符合 21 CFR 58 中规定的良好实验室规范 GLPs（Good Laboratory Practices）。

共识标准（Consensus Standards）：FDA 鼓励在上市前申报（Premarket submissions）中采用 FDA 认可的（FDA-recognized）共识标准。采用国际共识标准（International consensus standards）是简化医疗器械审查流程的重要组成部分。遵守这些标准属于自愿行为，除非某项标准被通过引用方式纳入法规。

FDA 建议制造商考虑参与自愿性合格评定认证计划 ASCA（Accreditation Scheme for Conformity Assessment）。该自愿性计划旨在通过提高 FDA 在医疗器械上市前审查中评估产品是否符合 ASCA 合格标准（ASCA-eligible standards）的方法的一致性和可预测性，来减轻企业单独提交上市前申报（Premarket submissions）的负担。

临床证据（Clinical Evidence）：PMA，HDE，部分 510(k) 以及 De Novo 新分类申请（Classification Requests）均需要提供临床证据。在启动临床研究之前，研究发起方（Study sponsor）可能需要获得 FDA 对研究用医疗器械豁免 IDE（Investigational Device Exemption）的批准（Approval）。此外，该研究（Study）还需要获得相应机构审查委员会 IRB（Institutional Review Board）的批准。临床研究（Clinical studies）必须遵守所有适用的 IDE 法规（IDE regulations）和良好临床规范 GCPs（Good Clinical Practices）。

研究用医疗器械豁免 IDE（Investigational device exemption）允许在临床研究中使用研究用医疗器械（Investigational device），以收集安全性和有效性数据。临床研究通常是为了支持上市前批准 PMA 而开展的。仅有少数 510(k) 申报需要临床数据支持。研究性用途（Investigational use）还包括对已合法上市医疗器械的特定修改（Certain modifications）或新增预期用途（New intended uses）进行临床评估。所有研究用医疗器械的临床评估，除非获得豁免，都必须在研究开始前获得批准的 IDE（Approved IDE）。

对尚未获准上市的医疗器械进行临床评估需要：

• 经机构审查委员会 IRB（Institutional review board）批准的研究方案（Investigational plan）。如果研究涉及高风险医疗器械，则 IDE 申请还必须获得 FDA 的批准（Approved）；
• 所有患者均需签署知情同意书（Informed consent）；；
• 标签需注明该医疗器械仅供研究使用（Investigational use only）；
• 对研究过程进行监测；以及
• 所需记录和报告
  
  

获得批准的 IDE 允许医疗器械合法运输，用于开展相关研究，而无需遵守《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）中适用于商业分销医疗器械（Devices in commercial distribution）的其他要求。在医疗器械处于研究阶段期间（Under investigation），无需提交 PMA 或上市前通知 510(k)，亦无需注册其机构或列名其医疗器械产品（List the device）。IDE 的申请方也可豁免质量体系法规要求，但设计控制方面的要求除外（21 CFR 820.30）。

良好临床规范 GCP（Good Clinical Practices）指的是在进行临床研究时必须遵守的法规和要求。这些法规（Regulations）适用于制造商（Manufacturers）、研究发起方（Sponsors）、临床研究员（Clinical investigators）、机构审查委员会（Institutional review boards）以及医疗器械（Medical device）。

规范临床研究开展的主要法规载于《联邦法规汇编》第 21 编中（Code of Federal Regulations, Title 21 (21 CFR)）：

• 21 CFR 812：
  研究性用医疗器械豁免 IDE（Investigational Device Exemptions），涵盖了医疗器械临床研究的开展程序，包括申请流程、发起方和研究者的责任、标签标识、记录保存及报告提交等要求。
• 21 CFR 50：
  人体受试者保护（Protection of Human Subjects），规定了知情同意（Informed consent）的要求和一般要素（General elements）。
• 21 CFR 56：
  机构审查委员会（Institutional Review Boards），涵盖了批准临床研究方案的机构审查委员会 IRB 的程序和职责。
• 21 CFR 54：
  临床研究者的财务披露（Financial Disclosure by Clinical Investigators），涵盖向临床研究人员支付财务补偿的披露，这是 FDA 评估临床数据可靠性的一部分。
• 21 CFR 820 Subpart C：
  质量体系法规（Quality System Regulation）中的设计控制要求（Design Controls）规定了控制医疗器械设计程序的规范，以确保满足规定的设计要求。
  
  

标签标识（Labeling）：医疗器械的标签说明（Labeling）必须遵循标签法规（Labeling regulations）编写，并包含在上市前申报材料（Premarket submission）中。

FDA 已建立一套独特的医疗器械标识 UDI（Unique device identification）系统，旨在通过该系统对医疗器械的流通与使用进行充分追溯。UDI 规则（UDI rule）于 2013 年 9 月正式生效，并将根据器械分类标准（Device classification）分阶段实施，实施过程将持续数年。

第三步：向 FDA 提交上市前申报，并在审查过程中与 FDA 工作人员进行沟通

在为你的医疗器械准备好相应的上市前申报（Premarket submission）后，你需要将申报材料提交给 FDA，并在审查期间中与 FDA 工作人员进行进行沟通（Interact with FDA staff），

FDA 收到你的申报（Submission）后，你应该注意以下事项：

• 行政审查（Administrative Review）：
  收到上市前申报（Premarket submission）后，FDA 将进行行政审查（Administrative review），以评估该申报（Submission）是否足够完整充分，可以被接受进行实质性审查（Substantive review）。
• 交互式审查（Interactive Review）：
  在上市前申报（Submission）审查期间，FDA 工作人员（FDA staff）会与申请方（Applicants）进行沟通，以提高审查流程的效率。
  
  

在审查医疗器械上市前申报（Premarket submission）期间，FDA 惯常通过两种方式与申请方（Applicants）进行沟通：一是正式函件（Formal communication）（如发出重大缺陷通知函或通过信函、电话、传真或电子邮件发出的补充信息请求，并以后续函件确认暂缓状态）；二是采用交互式审查流程（Interactive Review）。

第四步：遵守适用的监管要求，包括机构注册和器械列名

监管控制（Regulatory controls）是适用于医疗器械的基于风险的要求，赋予 FDA 监管权限，以确保医疗器械的合理安全性和有效性。

所有 I 类、II 类和 III 类医疗器械均受一般管制要求（General controls）的约束，除非法规另有豁免。一般管制要求（General controls）要求医疗器械设施（Device facilities）：

（1）向 FDA 注册其机构并列名其销售的医疗器械；
（2）按照现行良好生产规范 cGMP（current Good Manufacturing Practices）生产医疗器械；
（3）按照标签法规对医疗器械进行标签标注；
（4）不得掺假（Adulterated）或误标（Misbranded）。

如果某项医疗器械符合豁免一般管制要求（General controls）的条件，则会在该医疗器械的分类法规（Classification regulation）中予以说明。

医疗器械设施（Device facility）必须向 FDA 注册其机构（Establishment）并列名（List）其生产的医疗器械。

如果医疗器械在上市前需要提交上市前申报（Premarket submission）（即，该医疗器械不属于豁免范围），则医疗器械设施（Device facilities）必须等到获得 FDA 许可或批准（FDA clearance or approval）后才能进行机构注册和器械列名。

医疗器械设施的注册（Registration of a device establishment）、注册号的分配或医疗器械的列名并不以任何方式表示美国食品药品监督管理局 FDA 对该机构（Establishment）或其产品予以了许可或批准（Clearance or approval）。

以上便是关于美国食品药品监督管理局 FDA 监管产品医疗器械在美国上市销售的流程介绍。